Мутациите на прионната болест засягат синапсите преди появата на симптомите

резюме: Ново изследване разкрива, че мутациите на прионови заболявания могат да променят структурата на синапсите много преди появата на симптомите. Учените са изследвали неврони, получени от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC) на пациенти с мутация на прион протеин E200K, показвайки промени в комуникационните места между неврони и неврони дори при липса на неправилно нагънати прион протеини.

Това откритие предполага, че прионните заболявания могат да включват загуба на нормална прионна функция, което допринася за ранно увреждане на мозъка. Проучването подчертава как технологията iPSC може да задълбочи разбирането на прионните заболявания и може да помогне за тестване на бъдещи лечения.

Основни факти:

• Мутациите на прионната болест нарушават синапсите преди появата на симптомите.
• Произведените от iPSC неврони помагат на изследователите да изучават ранните етапи на прионните заболявания.
• Констатациите могат да доведат до терапевтични прозрения, приложими към други невродегенеративни заболявания.

източник: Бостънски университет

Наследствената прионова болест обикновено се проявява като когнитивни затруднения, лош контрол на мускулите и внезапни резки движения на цели мускулни групи и/или крайници.

Трите основни модела на наследствено прионно заболяване са наследствена болест на Кройцфелд-Якоб (gCJD), фатална фамилна инсомния (FFI) и синдром на Gerstmann-Straussler-Schenker (GSS).

Най-честата причина за наследствени прионови заболявания е мутацията E200K на прионовия протеин (PrP). Често се смята, че тази мутация причинява заболяване, като прави PrP по-вероятно да се трансформира в патогенна форма (PrP^Sc).

Въпреки това, ново изследване от Бостънския университет по медицина Chobanian, Avedisyan и Boston Medical Center (BMC) установи, че структурата на комуникационните места между невроните, известни като синапси, се променя в невроните, които експресират този мутантен PRP в отсъствието на PRP.^Sc. Това предполага, че загубата или промяната на PRP функцията може да допринесе за фенотипа на заболяването.

„Нашите открития показват, че може да има откриваеми аномалии в невроните много преди да се появят първите симптоми на наследствени прионови заболявания“, обясни съавторът Дейвид А. Харис, доктор по медицина, е професор по Edgar Minas Hauspian и председател на катедрата по биохимия. И клетъчна биология в училище.

Харис и колегите му са създали голяма библиотека от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC) (кръвни клетки, които са били препрограмирани обратно до ембрионално подобно плурипотентно състояние, което позволява развитието на неограничен източник на всякакъв вид човешки клетки, необходими за терапевтични цели ). От семейство, носещо тази мутация, те се диференцират в неврони. След това те сравняват неврони от носители на мутация с неврони от неносители.

Те също така използваха CRISPR/Cas9, за да коригират мутацията в две линии, така че да могат да направят тези сравнения между неврони с идентичен генетичен произход, с изключение на мутацията, която представлява интерес.

Според изследователите използването на iPSC технологията е стъпка по-близо до персонализираната медицина.

„Нашето изследване използва най-голямата колекция от iPSCs от семейство с наследствено прионно заболяване, за което знаем“, каза съавторът Густаво Мостославски, д-р, професор по медицина и микробиология в училището и д-р, д-р, професор по медицина и микробиология в Училището „получените от iPSC неврони биха могли да осигурят важна механична представа за патогенезата на генетичните прионови заболявания и биха могли да осигурят мощна платформа за тестване на кандидат-терапии“, каза асоциираният директор на Центъра за регенеративна медицина на BU и BMC.

Изследователите вярват, че това проучване подобрява разбирането на тази рядка и опустошителна група от невродегенеративни заболявания, които увреждат връзките между нервните клетки в мозъка, и предоставя ръководство за лечения, които могат да бъдат по-ефективни в борбата със симптомите на тези заболявания.

„Подобни терапевтични подходи могат да бъдат приложими и при болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания, някои случаи от които са наследствени“, каза Харис.

Тези резултати се показват онлайн на Доклади за стволови клетки.

Финансиране: Nhat TT Le беше подкрепен от награда за изявен изследовател на Warren Alpert (Ltr dtd 3/28/2019). Работата в лабораторията Mostoslavsky се подкрепя от субсидии на Националния институт по здравеопазване N0175N92020C00005 и 1R01DA051889-01, както и грант от фондация CJD. Работата в лабораторията Harris се поддържа от NIH R01 NS065244. Тази работа също беше подкрепена от грант 1R21NS111499-01 на Националния институт по здравеопазване на GM и DAH.

За прионови заболявания и новини за генетични изследвания

автор: Джина Де Гравио
източник: Бостънски университет
комуникация: Джина Де Гравио – Бостънски университет
изображение: Изображението е кредитирано на Neuroscience News

Оригинално търсене: Отворен достъп.
„Анормална синаптична структура в неврони, получени от iPSC, от семейство от няколко поколения с наследствена болест на Кройцфелд-Якоб„От Дейвид А. Харис и др. Доклади за стволови клетки

резюме

Анормална синаптична структура в неврони, получени от iPSC, от семейство от няколко поколения с наследствена болест на Кройцфелд-Якоб

Наследствените прионови заболявания се причиняват от мутации в PRNPКойто кодира прионовия протеин (PrP^В). Защо тези мутации са патогенни и как променят свойствата на PRP^В Не се разбира добре.

Дадохме съгласие и получихме достъп до 22 членове на израелско семейство от няколко поколения, носещи E200K с високо проникване PRNP Мутация и създаде библиотека от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs), представляващи девет носители и четири неносители.

Произведените от iPSC неврони от E200K носители показват анормална синаптична архитектура, характеризираща се с неправилно нагъване на постсинаптичните NMDA рецептори с цитоплазмения протеин на скелето PSD95.

Диференцирани неврони от носители на мутация не произвеждат PrP^Scобщият и инфекциозен хомолог на PrP, което предполага, че загубата на физиологичната функция на PrP^В Те могат да допринесат за фенотипа на заболяването.

Нашето проучване показва, че получените от iPSC неврони могат да осигурят важна механистична представа за патогенезата на генетични прионови заболявания и могат да осигурят мощна платформа за тестване на кандидат-терапевтици.