Използване на суперкомпютър за разбиране на синаптичното предаване

Резюме: Изследователите представят изчерпателни молекулярно-динамични симулации на сливане на синаптични везикули.

източник: Тексаски усъвършенстван изчислителен център

Нека помислим за момент върху мисълта – по-конкретно, физиката на невроните в мозъка.

Тази тема е била предмет на интерес през целия живот на Хосе Ризо Рей, доктор по медицина, професор по биофизика в Югозападния медицински център на Тексаския университет.

Нашите мозъци съдържат милиарди неврони или неврони и всеки неврон има хиляди връзки с други неврони. Калибрираните взаимодействия на тези неврони са това, от което са изградени мислите, независимо дали става дума за изричния вид – далечна памет, която изплува – или вида, приеман за даденост – периферното ни съзнание за заобикалящата ни среда, докато се движим из света.

„Мозъкът е невероятна мрежа от връзки“, каза Ризо Рей. „Когато клетката е възбудена от електрически сигнали, сливането на синаптичните везикули се случва много бързо. Невротрансмитерите излизат от клетката и се свързват с рецепторите от синаптичната страна. Това е сигналът и този процес е много бърз.“

Как точно тези сигнали могат да се появят толкова бързо – по-малко от 60 микросекунди или милионна част от секундата – е фокусът на интензивното изследване. Същото прави и дисрегулацията на този процес в невроните, което причинява редица неврологични състояния, от болестта на Алцхаймер до болестта на Паркинсон.

Десетилетия изследвания доведоха до цялостно разбиране на ключовите протеинови играчи и широките ходове на мембранното сливане за синаптично предаване. Бернар Кац е удостоен с Нобелова награда за физиология и медицина от 1970 г. за това, че демонстрира, че химическото синаптично предаване се състои от синаптична везикула, пълна с невротрансмитер, който се слива с плазмената мембрана в нервните окончания и освобождава съдържанието си в съответната постсинаптична клетка.

Томас Судхоф, дългогодишен сътрудник на Ризо Рей, спечели Нобелова награда за медицина през 2013 г. за изследванията си на машината, която посредничи за освобождаването на невротрансмитери (много с Ризо Рей като съавтор).

Но Ризо-Рей казва, че целта му е да разбере специфичната физика на това как се случва активирането на мисълта по-подробно. „Ако мога да разбера това, спечелването на Нобеловата награда би било само малка награда“, каза той.

Наскоро, използвайки суперкомпютъра Frontera в Texas Advanced Computing Center (TACC), една от най-мощните системи в света, Rizo-Rey изследва този процес, създавайки модел на няколко милиона атома от протеини, мембрани и тяхната среда, и ги привежда в движение виртуално, за да види какво се случва, процес, известен като молекулярна динамика.

Писане eLife През юни 2022 г. Ризо-Рей и неговите сътрудници представиха симулация на изцяло атомна молекулярна динамика на сливане на синаптични везикули, предоставяйки поглед към първоначалното състояние. Изследването показва система, в която няколко специализирани протеина са „пружинно заредени“, чакайки само да бъдат доставени калциеви йони, за да стимулират сливането.

„Той е готов да бъде освободен, но не е“, обясни той. „Защо не? Чака калциевия сигнал. Невротрансмисията е свързана с контролиране на сливането. Искате системата да е готова за сливане, така че когато калцият влезе, това може да се случи много бързо, но все още не се е сляло.“

Изследването бележи връщане към изчислителните методи на Ризо-Рей, който си спомня, че е използвал оригиналния суперкомпютър Cray в Тексаския университет в Остин в началото на 90-те години. Той продължи да използва предимно експериментални методи като ядрено-магнитен резонанс спектроскопия през последните три десетилетия за изследване на биофизиката на мозъка.

„Суперкомпютрите не бяха достатъчно мощни, за да решат този проблем за това как се осъществява предаването в мозъка. Затова използвах други методи от дълго време.“ „Въпреки това, с Frontera мога да моделирам 6 милиона атома и наистина да получа картина на това какво се случва с тази система.“

Симулацията на Rizzo Ray обхваща само няколко микросекунди от процеса на синтез, но неговата хипотеза е, че процесът на синтез трябва да се случи по това време. „Ако видях как започна, мазнините започнаха да се смесват, бих поръчал 5 милиона часа [the maximum time available] на Frontera“, за да заснемете моментна снимка на протеини с пружина и постепенния процес, чрез който се случва сливане и транслокация.

Ризо Рей казва, че огромното количество изчисления, което може да се използва днес, е невероятно. „Имаме суперкомпютърна система тук в Югозападния медицински център на Тексаския университет. Мога да използвам до 16 възела.“ „Това, което направих във Frontera, вместо няколко месеца, щеше да отнеме 10 години.“

Ризо Рей казва, че инвестирането в фундаментални изследвания – и в компютърните системи, които поддържат този вид изследвания – е от основно значение за здравето и благосъстоянието на нашата нация.

Тази страна е много успешна благодарение на фундаменталните изследвания. Преводът е важен, но ако нямате основните науки, няма какво да превеждате.“

Вижте също

За това изследователски новини в компютърната невронаука

автор: Аарон Дубру
източник: Тексаски усъвършенстван изчислителен център
контакт: Аарон Дъброу – Тексаски усъвършенстван изчислителен център
снимка: Снимката е предоставена на Хосе Ризо-Рей, Югозападен медицински център на Юта

оригинално търсене: свободен достъп.
„Симулация на изцяло атомна молекулярна динамика на комплекси Synaptotagmin-SNARE, които свързват плоска липидна везикула и двуслой.От Josep Rizzo et al. eLife

Резюме

Симулация на изцяло атомна молекулярна динамика на комплекси Synaptotagmin-SNARE, които свързват плоска липидна везикула и двуслой.

Синаптичните везикули са подготвени в състояние на готовност за освобождаване на бърз невротрансмитер върху Ca²⁺– Свързва се със Synaptotagmin-1. Този случай вероятно включва транс-SNARE комплекси между везикулата и плазмените мембрани, свързани със Synaptotagmin-1 и съединенията.

Въпреки това, естеството на това състояние и стъпките, водещи до мембранно сливане, са неясни, отчасти поради трудността да се изследва този динамичен процес експериментално.

За да хвърлим светлина върху тези въпроси, ние извършихме симулации на изцяло атомна молекулярна динамика за системи, съдържащи комплекси чрез SNARE между два плоски слоя или везикула и плосък двуслой със или без фрагменти от Synaptotagmin-1 и/или комплекс 1.

Нашите резултати трябва да се интерпретират с повишено внимание поради ограниченото време за симулация и отсъствието на ключови компоненти, но ние предлагаме механистични характеристики, които могат да контролират освобождаването и да помогнат за визуализиране на потенциалните състояния на готовия комплекс Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1.

Симулациите показват, че SNARE сами по себе си предизвикват образуването на разширени мембранни контактни интерфейси, които могат бавно да се слеят, и че първоначалното състояние съдържа големи молекулярни групи от кръстосани SNARE комплекси, свързани със Synaptotagmin-1 C₂B и комплексин-1 в конфигурация с пружина предотвратява преждевременното сливане на мембраните и образуването на разширени интерфейси, но поддържа системата готова за бързо вграждане при Ca²⁺ поток.