Може да настъпи когнитивен спад поради увреждане на астроцитите

резюме: Ново проучване разкри, че дисфункцията на астроцитите може да е двигател на когнитивен спад и загуба на памет при хора с деменция. Това може да бъде причинено от натрупване на протеин в астроцитите, което изглежда предизвиква необичайна антивирусна активност, водеща до амнезия.

източник: Weill Cornell Medicine

Хората с деменция изпитват натрупване на протеин в техните астроцити, което може да доведе до анормална активност на интерферон и загуба на паметта, според предклинично проучване на екип от изследователи на Weill Cornell Medicine.

Дисфункцията в клетките, наречени неврони, които предават съобщения в мозъка, отдавна е основен заподозрян за когнитивни дефицити, свързани с деменция. Но ново проучване, публикувано в Науката напредва на 19 април, показва, че анормална имунна активност в не-невронни мозъчни клетки, наречени астроцити, е достатъчна, за да причини когнитивни дефицити при деменция.

Това откритие може да доведе до нови терапии, които намаляват излишната имунна активност в астроцитите и техните вредни ефекти върху други мозъчни клетки и когнитивни способности.

„Дисфункцията на астроцитите сама по себе си може да доведе до загуба на паметта, дори когато невроните и другите клетки са непокътнати“, каза съавторът д-р Анна Ор, Нън и Стивън Суед, професор по изследване на фронтотемпоралната деменция в Института за изследване на мозъка и ума на семейство Фейл. Той е член на Института Хелън и Робърт Абел за изследване на Алцхаймер към Weill Cornell Medicine.

„Открихме при мишки, че астроцитите могат да причинят когнитивен спад чрез своите антивирусни дейности, което може да доведе до повишена активност на невроните.“

Докато невроните са изследвани широко при деменция и други заболявания, малко изследвания са фокусирани върху астроцитите, които много учени смятат, че играят само поддържащи роли за невроните в здравето на мозъка.

„Много се интересуваме от ролите на астроцитите в когнитивните и поведенческите разстройства“, каза тя. „Тези клетки са широко разпространени в мозъка и изпълняват различни ключови функции, но тяхното участие в неврокогнитивни разстройства като деменция е слабо разбрано.“

Когато изследователите, включително първият автор д-р Авитал Лихт-Морава, бивш постдокторант в лабораторията на Ор, изследваха тъканни проби от починали индивиди, диагностицирани или с болест на Алцхаймер, или с фронтотемпорална деменция, те откриха натрупване на протеин, наречен TDP-43 в клетки.Астроцитът е в рамките на хипокампуса, мозъчна област, важна за паметта.

За да разбере ефектите на този протеин, екипът проведе серия от експерименти върху модели на мишки и мозъчни клетки, отгледани в лабораторията. Други старши изследователи, допринесли за проучването, включват д-р Робърт Шварц от Weill Cornell Medicine и д-р Робърт Фрумке от Нюйоркския университет.

При мишки натрупването на TDP-43 в астроцитите е достатъчно, за да причини прогресивна загуба на паметта, но не и други поведенчески промени. „Изглежда, че астроцитите в хипокампуса са по-податливи на това заболяване.“ Тя каза.

За да разбере причините за загубата на памет на молекулярно ниво, старшият автор д-р Адам Ор, асистент по неврология в Института за изследване на мозъка и ума Feil Family и член на Института за изследване на болестта на Алцхаймер на Appel в Weill Cornell Medicine, анализира генната експресия и установи високи нива на генна активност.Антивирусен, въпреки че няма вирус в мозъка.

Астроцитите произвеждат прекомерни количества имунни посланици, наречени хемокини, които могат да активират CXCR3 хеморецепторите, които обикновено се намират в инфилтриращите имунни клетки. За тяхна изненада, екипът откри, че нивата на CXCR3 рецепторите са повишени в хипокампалните неврони и че прекомерната активност на CXCR3 рецепторите прави невроните „свръхактивни“, каза д-р Анна Ор.

„Блокирането на CXCR3 намалява невронното задействане в отделните неврони и премахването на CXCR3 при мишки чрез генно инженерство отслабва когнитивните дефицити, причинени от астроцитно натрупване на TDP-43“, каза д-р Адам Ор. Той каза, че тези експерименти показват, че неправилно функциониращите астроцити могат да имат вредна роля при деменцията.

И двамата изследователи бяха развълнувани от потенциалните клинични последици от техните открития.

„За ефективни терапии трябва да разгледаме астроцитите заедно с невроните“, каза д-р Анна Ор.

Медикаментите, които са насочени към специфични имунни пътища, могат да помогнат за подобряване на когнитивната функция при хора с деменция. Тя отбеляза, че учените вече тестват CXCR3 блокери за артрит и други възпалителни състояния в клинични изпитвания. Тези лекарства могат да бъдат тествани и евентуално преназначени при лечението на деменция.

Това проучване може също така да даде представа как антивирусните имунни отговори причиняват когнитивно увреждане. Предишни изследвания свързват вирусните инфекции с болестта на Алцхаймер и дългосрочни неврокогнитивни ефекти като загуба на памет и мозъчна мъгла. Анормалната имунна активност в астроцитите може да допринесе за тези когнитивни ефекти, както и да увеличи податливостта на индивидите към вирусни инфекции, което може допълнително да влоши здравето на мозъка и да насърчи някои случаи на деменция.

Екипът в момента проучва как TDP-43 променя антивирусната активност в астроцитите и дали тези промени повишават чувствителността на мозъка към вирусни патогени.

„Астроцитите могат да подобрят гъвкавостта или податливостта към мозъчни заболявания“, каза д-р Анна Ор. „Разбирането как те позволяват когнитивната функция или причиняват когнитивен спад ще бъде от решаващо значение за разбирането на здравето на мозъка и разработването на ефективни терапии.“

Относно тези новини за изследване на неврологията и паметта

автор: Барбара Прембер
източник: Университет Уейл Корнел
комуникация: Барбара Примбе – Университет Уейл Корнел
снимка: 3D ИЗОБРАЖЕНИЕ, ОРИГИНАЛ ОТ BROKENGRID

Оригинално търсене: свободен достъп.
„Дисрегулацията на астроцитния TDP-43 уврежда паметта чрез модулиране на антивирусни пътища и интерферон-индуциращи хемокини.Написано от Анна Ор и др. Науката напредва

резюме

Дисрегулацията на астроцитния TDP-43 уврежда паметта чрез модулиране на антивирусни пътища и интерферон-индуциращи хемокини.

Патологията на ДНК-свързващ протеин 43 (TDP-43) преобладава в областта на реактивния отговор при деменция, но специфичните за клетъчния тип ефекти на патологията на TDP-43 са неясни и липсват терапевтични стратегии за смекчаване на свързания с TDP-43 когнитивен спад .

Открихме, че пациенти с болестта на Алцхаймер или фронтотемпорална деменция са имали анормално натрупване на TDP-43 в астроцитите на хипокампа.

При модели на плъхове индуцирането на хипокампално широко разпространено или целенасочено натрупване на астроцитен TDP-43 причинява прогресивна амнезия и локални промени в експресията на интерферон ген. Тези промени са клетъчно автономни и са свързани с нарушена защита на астроцитите срещу инфекциозни вируси.

Сред промените астроцитите имат повишени нива на интерферон-стимулиращи хемокини, а невроните имат повишени нива на съответния хемокинов рецептор CXCR3 в пресинаптичните окончания. Стимулирането на CXCR3 променя пресинаптичната функция и засилва свръхвъзбудимостта на невроните, подобно на ефектите от астроцитната дисрегулация на TDP-43, а блокадата на CXCR3 намалява тази активност. CXCR3 аблацията също предотвратява амнезия, свързана с TDP-43.

По този начин, астроцитната дисфункция на TDP-43 допринася за когнитивно увреждане чрез аберантни взаимодействия на астроцитни неврони, медиирани от хемокин.