Може ли древен вирус да бъде генетичен двигател за аутизъм?

резюме: Анализът на генома и транскриптома разкри, че моделите на аутизъм при плъхове BTBR имат повишени нива на ендогенни ретровирусни гени. BTBR/R моделите на ASD показват разлики в експресията на различни гени, които показват автореактивиране на ретровируси. BTBR/R мишки проявяват аутистично поведение без намалени способности за учене.

източник: Университет Кобе

Аутизмът (разстройство от аутистичния спектър) е разстройство на неврологичното развитие, което остава до голяма степен неизследвано въпреки бързо нарастващия брой пациенти.

Причините за това продължаващо увеличение на хората с аутизъм включват промени в диагностичните критерии и по-възрастните бащи, които стават все по-чести.

Аутизмът е тясно свързан с генетични фактори и може да бъде причинен от аномалии в структурата на ДНК, като например промяна в броя на копията.

Животински модели, особено плъхове, често се използват в изследванията, за да се хвърли светлина върху патологията на аутизма. Сред тези модели BTBR/J е миши модел на естественото начало на аутизма, който се използва често.

Проучванията съобщават за различни аномалии при BTBR/J мишки, включително увреждане на corpus callosum (което свързва лявото и дясното полукълбо на мозъка) и прекомерно сигнализиране на имунната система.

Въпреки това, не е напълно разбрано защо тази конкретна порода проявява подобни на аутизъм поведенчески аномалии.

Целта на настоящото проучване беше да хвърли светлина върху механизма на възникване на тези аутистични поведенчески разстройства чрез извършване на сравнителен анализ на BTBR/J и неговите подтипове BTBR/R.

резултати от изследвания

На първо място, изследователите извършиха ЯМР сканиране на BTBR/J и BTBR/R мишки, за да изследват структурните разлики във всяка област на мозъка.

Резултатите разкриват, че има разлики между BTBR/J и BTBR/R мишки в 33 региона, включително амигдалата. Установена особено забележителна разлика е, че въпреки че corpus callosum на BTBR/J е увреден, BTBR/R са нормални.

След това изследователската група използва метода matrix-CGH, ​​за да сравни вариациите на броя на копията на BTBR/R с тези на нормален (B6) модел на мишка. Те разкриха, че BTBR/R мишките имат значително повишени нива на ендогенен ретровирус (ERV) в сравнение с B6 мишки.

Освен това, qRT-PCR тестове разкриват, че тези ретровируси са били реактивирани в мишки BTBR/R. От друга страна, при мишки B6 няма промяна в експресията на LINE ERV (класифицирана в същата повторяща се последователност), което показва, че това вирусно активиране е специфично за BTBR.

След това изследователите извършиха едноклетъчен РНК анализ върху тъканите на фетални BTBR мишки (върху жълтъчната торбичка и органела). Резултатите предоставят доказателства за ERV активиране в BTBR мишки, при които се наблюдават промени в експресията в набор от гени надолу по веригата на ERV.

И накрая, изследователите изчерпателно изследваха разликите между BTBR/J и BTBR/R на поведенческо ниво. BTBR/R мишките са по-малко тревожни от BTBR/J и показват качествени промени в ултразвуковата вокализация, която се измерва като метод за оценка на комуникативните способности при мишки.

BTBR/R мишките също показаха повече поведение на самоподдържане и заровиха повече топчета в теста за погребване на мрамор.

Тези два теста са предназначени да откриват повтарящи се поведенчески аномалии при лица с аутизъм. От резултатите беше очевидно, че BTBR/R проявява по-често (т.е. по-епизодично) поведение от BTBR/J.

Тестът за социално взаимодействие с 3 камери, който измерва доколко една мишка може да се доближи до друга мишка, разкрива по-изразени социални дефицити при BTBR/R мишки, отколкото при BTBR/J мишки.

В допълнение, лабиринтът на Barnes беше използван за извършване на теста за пространствено обучение, при който BTBR/J мишки показаха намалена способност за учене в сравнение с B6 (нормални мишки). От друга страна, мишките BTBR/R показват подобна способност на B6.

Като цяло, проучването разкри, че ретровирусното активиране причинява увеличаване на вариантите на броя на копията при BTBR мишки, което води до разликите в поведението и структурата на мозъка, наблюдавани при BTBR/J и BTBR/R мишки.

По-нататъшно развитие

BTBR/J мишките се използват широко от изследователите като миши модел на аутизъм. Въпреки това, резултатите от това проучване подчертават другата полза от BTBR/R мишки, тъй като те проявяват аутистично поведение, без да компрометират способността за пространствено учене. Констатациите също предполагат, че е възможно да се разработят нови терапии за аутизъм, които блокират активирането на ERV.

Освен това е необходимо да се класифицират подтипове аутизъм според техния механизъм на възникване, което е жизненоважна първа стъпка към откриването на нови пътища за лечение на аутизъм.

Финансиране:

Проучването е подкрепено от финансиране от организации, включително следното:

Вижте също

• Безвъзмездни средства за помощ за научни изследвания (a) от Японското общество за насърчаване на науката.
• „Програма за стратегически изследвания за мозъчни науки (SRPBS)“ на Японската агенция за медицински изследвания и развитие (Психични и неврологични разстройства)
• Научна фондация Takeda

Относно тези новини за генетиката и аутизма

автор: Truth Townsend
източник: Университет Кобе
комуникация: Truth Townsend – Университет Кобе
снимка: Изображението е кредитирано на Neuroscience News. Създаден с DALL-E 2 технология

Оригинално търсене: свободен достъп.
„Стара парадигма с нови прозрения: ендогенните ретровируси стимулират еволюцията към чувствителност към ASD и отвличат транскрипционните машини по време на развитиеНаписано от Тору Такуми и др. Молекулярна психиатрия

резюме

Стара парадигма с нови прозрения: ендогенните ретровируси водят еволюцията към чувствителност към ASD и отвличат транскрипционните машини по време на развитие

BTBR T⁺ITpr3^{изпълнявам}Strain/J (BTBR/J) е един от най-валидните модели на идиопатичен аутизъм, служещ като усъвършенстван генетичен инструмент за дисекция на сложността на аутизма.

Открихме, че сестрински щам с непокътнат corpus callosum, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), показва по-изявени аутистични основни симптоми, но умерена свързаност с ултразвук/памет, зависима от хипокампа, което може да имитира аутизъм в по-високия функционален спектър.

Интересно е, че смутен механизъм за заглушаване на гени води до хиперактивност на ендогенен ретровирус (ERV), неукротим генетичен компонент на древна ретровирусна инфекция, което увеличава образуването на вариация на броя на копията (CNV) в двата BTBR щама.

Тази функция прави щама BTBR мултисайтов модел, който все още се развива към по-висока чувствителност към ASD.

Освен това, активен ERV, подобно на инфекциозността на вируса, избягва интегрираната реакция на стрес (ISR) на защитата на гостоприемника и отвлича транскрипционната машина по време на ембрионалното развитие в BTBR щамове.

Тези открития предполагат двойна роля на ERV в патогенезата на ASD, което води до дългосрочна еволюция на генома на гостоприемника и управление на клетъчните пътища в отговор на вирусна инфекция, които имат незабавен ефект върху ембрионалното развитие.

Експресията на див тип Draxin в BTBR/R също прави тази подверига по-точен модел за изследване на основната етиология на аутизма без участието на увредени снопове на предния мозък, както при BTBR/J.